12A AFECȚIUNI DEMIELINIZANTE
----------------------1
Multiple Sclerosis
Scleroză?
Multiplă?
Unde?
Peste tot:
Aspectele patologice din Scleroza Multiplă. Corelaţii imunohistologice şi clinico-imagistice
(1) Ventricoli laterali lărgiţi
(2) Plăci periventri-culare confluente
(3) Plăci disseminate în substanţa albă
emisferială
bilateral
SCLEROZA MULTIPLĂ
Sinonime: pleoscleroză, scleroză în plăci
Epidemiologie. Grupa de vârstă cea mai afectată este de 20 - 50 ani.
Pe data de 15.04.94 în RM erau înregistraţi 326 de pacienţi cu d-cul clinic definit, adicătelea 7,5 la 100.000 locuitori, 40% - de sex masculin şi 60% -de sex feminin (Radu Baltag, 1998).
SCLEROZAMULTIPLĂ
Etiologie: necunoscută.
Se iau în consideraţie factorii:
• viral • genetic • imun
• climatic • rasial • igienic
• etc.
Morfopatologie. Numeroase zone mici de demielinizare denumite plăci, care se detaşează în substanţa albă din SNC cu predilecţie în nervii optici, trunchiul cerebral, punte, cerebel, calea piramidală, fosa romboidă, cordoanele medulare posterioare, ganglionii bazali.
În jurul plăcilor e prezentă o reacţie vasculară.
Multiple Sclerosis
Demielinizare în emisferele cerebrale- examen prin RMN
Multiple Sclerosis ]
MS: epidemiology
• Affects mainly Caucasians (N. Europe)
• Most common neurodegenerative disease of young adults (1 per 400)
• Average age at onset 28(f)/30(m) years.
• Female : male ratio = 2:1
• Etiology - Unknown
• Autoimmune attack (of T cells and B cells) against oligodendrocytes
World Distribution of Multiple Sclerosis
Mecanisme patogenice în Scleroza Multiplă
• Faza de prezentare a antigenului
- proteina bazică mielinică
- proteina proteolipidică
- glicoproteina mielinică oligodendrocitică
- proteina specifică oligodendrocitică
- ap crystallin
• Traversarea barierii hematoencefalice de către limfocitele activate
Mecanisme patogenice în Scleroza
Multiplă
Aspectele patologice din Scleroza Multiplă. Corelaţii imunohistologice şi clinico-imagistice
---------------------1
Multiple Sclerosis
ROLE OF MYELIN
Myelin provides insulation for axons and is necessary for saltatory conduction. It is composed of tightly wrapped lipid bilayers with specialized protein constituents. Peripheral nervous system (PNS) myelin is formed by the extension of Schwann cells, and central nervous system (CNS) myelin is produced by oligodendrocytes.
Multiple Sclerosis ]
ROLE OF MYELIN
Normal conduction
Conduction with Demyelination in MS
Leziunea axonală din Scleroza
Multiplă
Interpretare grafică a internconexiunilor mielinizate ale oligodendrocitelor. Trapp et al, N Engl J Med
Leziunea axonală din Scleroza
Multiplă
Interpretare grafică a oligodendrocitelor observate în SM. Lipseşte mielina de pe axonii de conexiune Trapp et al, N Engl J Med
Variante imunopatologice în Scleroza
Multiplă Acută
Leziune axonală ireversibilă în cadrul demielinizării inflamatorii
---------------------1
Multiple Sclerosis
PATOPHYSIOLOGY
MS is characterized by perivenular infiltration of lymphocytes and macrophages in the parenchyma of the brain, brain stem, optic nerves, and spinal cord. Expression of adhesion molecules on the surface seems to underlie the ability of these inflammatory cells to penetrate the blood-brain barrier. The elevated immunoglobulin G (IgG) level in the cerebrospinal fluid (CSF), which can be demonstrated by an oligoclonal band pattern on electrophoresis, suggests an important humoral (ie, B cell activation) component to MS. In fact, variable degrees of antibody-producing plasma cell infiltration have been demonstrated in MS lesions
Multiple Sclerosis
PATOPHYSIOLOGY
Multiple Sclerosis ]
The major histocompatibility complex
(MHC)
• Plays pivotai role in the immune system
• Contains 140 genes coding for class I, II, and III proteins
• Found on antigen-presenting cells (APCs)
• They display an epitope of a foreign antigen to T cells, via the T cell receptors (TCRs)
• T cells should ignore self peptides while reacting appropriately to the foreign peptides
Multiple Sclerosis
MHC Class II
Found on specialized antigen-presenting cells (APCs) -macrophages
Interact with CD4+ (MhelperM) T cells (Th).
Antigen is digested in lysosomes
An epitope is displayed by MHC-II
Th cells divide rapidly and secrete small proteins called cytokines that "help" the immune response
Immunologic abnormalities in CSF, whole blood and serum in MS patients:
CSF Serum Blood
* IFN-gamma * IFN- gamma * IFN- gamma
*IgG & oligoclonal bands *TNF *IL-2
*TNF *IL-2 *IL-4
*activated CD4+ cells *IL-2 receptors *IL-1
*PGE-2 release by macrophages
*CD8+ cells
Abbreviations:
IFN-gamma - interferon gamma IgG - immunoglobulin G
TNF - Tumor necrosis factor alpha or alpha & beta
CD4+ - Major Histocompatibility Complex Class II restricted T-cells
CD8+ - Major Histocompatibility Complex Class II restricted T-cells IL-2, IL-4, IL-1 - interleukins PGE-2 - prostaglandin E
Multiple Sclerosis
Possible Etiologic Mechanisms of Demyelination in
CNS - T-cell Activation
Viral peptide
Activation Of Brain-Reactive T-Cells
Non-Specific Vs. Molecular Mimicry
(A)
Molecular
Non-specific Activation ol
(B)
Mimicry
Brain-reactive Memory T-Cell
T-Cell receptor
Viral
tide-reactive
pepi
Cell
Antigen-Presenting
Viral Peptide-
Reactive TCcII
Cross-Reacts
Dividing Brain-
V.'ith Brain
Reactive T-Cell
Antigen
To CNS
Multiple Sclerosis
Possible Etiologic Mechanisms of Demyelination in
CNS - Inflammation
Adhesion Mol ©cules
Adh erent T-Cell
LUMEN
Tight JLinction
Adherent
Macophgge
Adhesbn
Mdecules
Migration Of Inflamatory Cells Into CNS
Vfenular Endothelial Cell
T-Cell
Mgratin
Into CN
CNS/
Mgrating
Macophage
Multiple Sclerosis
Possible Mechanisms of Demyelination in CNS -
Immune Cell Activation
macrophage/
microglia.
- IFNy
IL-1 — TNF/TT
Immune Mechamsm In Demyelination
Activated Ciass II MHC Antigen
T-Cell receptor
Activated
CD4+T-Celi
Olioodendrocyte
Axon
7
Myelin
Myelin
Multiple Sclerosis
Possible Mechanisms of Demyelination Phagocytosis Apoptosis
Macrophag
Mechanisms of Demyelination
Phagocytosis Vs. Apoptosis
Apoptotic
Oligodendrocyte
Activated Phagocytic
Fragmentation
Axon
a \
Trimolecular interaction (MHC protein, antigen protein, T-cell receptor) Antigen peptides
Antigen
Major histocompatibility complex (MHC) protein
MHC/antigen protein complex — Macrophage--------------------\
T-cell activation
MHC protein-bound peptide (antigen presentation)
T-cell receptor
Astrocyte
Blood vessel
Antigen-presenting cell (microglia, astrocyte)
Neuron
Complement-activated
complexes
Autoreactive T cell
Complement
Demyelination
Antibody
Oligodendrocyte
Myelinated
axon
Activated T cell (ad-hering to cell wall)
Crossing the blood-brain barrier(BBB)
Endothelium (BBB) —* j/
T-cell (TH1/TH2)--------*
proliferation and activation
Antigen-presenting
cell in CNS (macrophage) Cerebral cortex
Lesion of myelin sheath/axon
Cerebral lesion (plaque)
Pathogenesls of MS (schematic)
White matter
Pathogenesis of MS (schematic)
Aspectele imagistice cerebrale sugestive pentru diagnosticul de SM la RMN clasic ar fi:
FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery sequence). Leziuni periventriculare cu o delimitare clară de lichidul ventricular şi subarahnoidal
Creşterea fiabilităţii aparaturii RMN şi a intensităţii câmpului magnetic au permis:
I
Leziune T2 hiperintensă în cadrul măduvei spinale
SCLEROZA MULTIPLĂ
Manifestări clinice.
•Diplopie (N. abducens, N. trochlearis,
N. oculomotorius) .
• Pierdere a acuităţii vizuale (Neuritis N. optici) parţială, totală, unilaterală.
• Pareze centrale
• Tulburări de sensibilitate de tip segmentar şi/sau conductiv.
• Tulburări sfincteriene de tip central (frecvent) sau periferic (mai rar)
• Tulburări cerebeloase (tremurătură intenţionată, nistagmus, vorbire sacadată, ataxie, abazie, adiadocochinezie).
Multiple Sderosis
SYMPTOMS
Nystagmus of abducting eye
Adductor
paralysis
isoclated nystagmus
(internuclearophthalmoplegia, patient looking to right)
Temporal papillary atrophy
(after optic neuritis)
Sensory disturbances
Central scotoma (optic neuritis)
Motor disturbances
(central paresis, spastlcity, abnormal fatigability)
Multiple Sclerosis
SYMPTOMS
Lesions
Central paresis
(right hyperreflexia) Cllnlcal flndlngs
Impaired
coordination
Ventride
vEP measurement
MRI (T2-weighted image
of cerebral hemispheres)
Oligodonal bands
Serum
C5F
Lesions
MRI (T2-weighted
Lumbarpuncture lEFînMS lEFinnormals
Special tests in MS (IEF = isoelectric focusing)
image of cerebellum)
Autonomie dysfunctlon
(urinary/fecal incontinence, sexual
dysfunction)
Impaired coordination
Paroxysmal symptoms
Behavioral changes
[tngeminal neuralgia)
---------------------1
Multiple Sclerosis
•Kurtzke’s Expanded Disability Status Scale (EDSS) - Primary clinical outcome measure
•Multiple Sclerosis Funcţional Composite (MSFC) -includes clinical dimensions of arm, leg and cognitive function
SCLEROZAMULTIPLA
Manifestări clinice.
• Tulburări psihice şi de intelect (euforie, lipsa atitudinii critice faţă de suferinţă, demenţă).
Forme clinice:
• Cerebrală • Spinală • Cerebro-spinală
Triada Charcot Triada Marburg
1. Nistagmus 1. Pailiditatea
2. Tremurătură papilei n. optic
intenţionată 2. Lipsa reflexelor
3. Vorbiresacadată abdominale
3. Pareze spastice
SCLEROZA MULTIPLĂ
Evoluţie.
1. În pusee.
2. În pusee cu progresie ulterioară.
3. Progresivă.
Puseu (episod, atac, exacerbare) - apariţia simptomului/simptoamelor neurologice cu sau fără confirmare obiectivă cu durată de peste 24 de ore.
Remisiune - involuţia evidentă a simptomului/simptoamelor neurologice pe parcursul nu mai puţin de 24 de ore, esenţială fiind cea care durează nu mai puţin de 1 lună.
---------------------1
Multiple Sclerosis
Clinically isolated syndrome (CIS)
• is a term that describes a first and single neurologic episode of inflammation or demyelination (loss of the myelin that covers the nerve cells) in the central nervous system (CNS) lasting at least 24 hours.
SCLEROZAMULTIPLĂ
Investigaţii suplimentare.
•Examenul fundului de ochi (decolorare papilară, preponderent a jumătăţii temporale)
• Examenul LCR în 3/4 cazuri denotă modificări patologice care constau în creşterea numărului de limfocite de la 1020 până la 30 şi a proteinei totale la 0,6 -0,8 g/l, în special din contul IgM. Electroforeza în LCR arată o fracţionare într-un număr limitat de benzi (oligoclonale), care corespund anticorpilor dirijaţi împotriva mai multor antigene.
Scleroza Multiplă: electroforeza LCR în benzi
oligoclonale
Oligoclonal Bands in CSF in a Patient with Multiple
Sclerosis
SCLEROZA MULTIPLĂ
•Potenţiale evocate vizuale, auditive, somato-senzoriale, motorii detectă creşterea timpului de latenţă şi modificarea parametrilor de durată şi amplitudine
• CT axială cerebrală în aprox. 25% cazuri arată leziuni de mică densitate în substanţa albă în regiunile paraventriculare sau subcorticale. Uneori - atrofie corticală.
• RMN în 90% cazuri arată leziuni multifocale ale substanţei albe în regimul T2-ponderat.
Multiple Sclerosis
Visual Evoked Potentials in a Patient with Multiple
Sclerosis
McDonald Criteria for MS
Diagnosis
Diagnostic criteria for suspected MS (two or more attacks)
MS diagnoood
Two or more clinica! attacks
A-llh tA’U Of more obiective lesions
►
Uram MR shcws disseminotion in space
One Gd-enhancino lesion cr
• nine T2 nypormtcnsQ lesions It no Gd-onnancing
two or more cimical
leş ton nins
attacks
plus
• cne or rrorc inîratentoriai losicns pius
with ane objective
lesion
cne or more luxtacortical lesions plus
• tlm=© or mor© pe'iventricular lesions.
pluo
MB One cord lesion c.an substitute for one bre in lesion
Positive CST
pua <
loliqoslcnal IqG bând
l urther clincal aitack mvolving a ditterent site
In CSF and noi serum or
elevated gO index)
plus
MS diagnofied
Uram MR shows two
or mor© losions
consistent with MS
Multiple Sclerosis
1 gadolinium-enhancing lesion
or
9 hyperintense T2 -lesion
1 juxtacortical lesion
3 periventricular lesions
1 infratentorial lesion
Creşterea fiabilităţii aparaturii RMN şi a intensităţii
câmpului magnetic au permis:
Atrofie cerebrală în scleroza multiplă. A - persoană sănătoasă. B - femeie de 36 ani cu formă recurent-remitentă de SM. C - femeie în vârstă de 43 ani cu SM, formă secundar
progresivă (19 ani de evoluţie)
SCLEROZA MULTIPLĂ
Diagnosticul clinic.
SM certă clinic (clinic definită)
• anamneza să relateze cel puţin două episoade de remisiune şi exacerbare;
• obiectiv să fie prezente cel puţin două regiuni lezate ale SNC;
• lezarea predominantă a substanţei albe;
• vârsta bolnavului între 10 şi 50 ani;
• evoluţia de cel puţin 1 an.
SM clinic probabilă
• un episod sugestiv de SM
• evidenţa a cel puţin două leziuni distincte ale SNC
Diagnosticul diferenţial al Sclerozei
Multiple
Se necesită diagnosticul diferenţial imagistic cu:
Afecţiuni vasculare cerebrale, mai ales micro-angiopatii
Afecţiuni
autoimune
autoimune (colagenoze majore, sarcoidoză Sindrom Sjorgen) falopatiie
multifocală
Alte afecţiuni însoţite de demielinizare (encefalo-mielită acută diseminată, leucodistro-fii,
leucoence-
Panencefalita
subacută
sclerozantă
Parazitoze
Encefalopatii cerebrale toxice, post iradiere, hipoxice
Unele tumori ale SNC, limfoame cerebrale
SCLEROZA MULTIPLĂ
Diagnostic clinic.
SM clinic posibilă
• un singur episod evocator de SM ;
• lipsa semnelor de leziune a SNC sau prezenţa unei singure asemenea leziuni;
• neuropatie optică izolată.
SM va fi exclusă dacă toate semnele şi simptomele vor fi explicate printr-o singură leziune
SCLEROZA MULTIPLĂ
Tratament.
1. Ameliorarea stării bolnavului în timpul puseelor.
2. Prevenirea recăderilor şi progresiunii bolii.
3. Simptomatic (de ameliorare a simptomelor). Medicaţie imunosupresivă
• Corticosteroizi. În cazul puseelor: metilprednisolon în doză de 500-1000 mg/zi perfuzie i/v timp de 5 zile, continuând cu prednison 60 mg/zi timp de 3-5 zile.
• Azothioprine (imuran, imurel) în doză de 2,5-3 mg/kg corp/zi în 2-3 prize timp de 2 -3 ani
• Cyclophosphamida (endoxan) 4-8 g i/v 10-15 zile sau în doze mai mici timp îndelungat
SCLEROZAMULTIPLA
Medicaţie imunosupresivă.
•Plasmafereza
•Limfocitofereza
•Anticorpi monoclonali
•Iradierea ţesutului limfatic cu raze X
•Timectomia
Medicaţie de desensibilizare •Proteină bazică mielinică •Copolimerul I (COP I, Copaxone) Medicaţie imunostimulatorie •interferonul alfa • interferonul beta Tratament simptomatic, recuperare socială
lable I: Approved Disease-modifymg Agents and their Indications
Drug Manufacturer Dosage and administration Indication
Betaseron® (INF fi-lb) Beriex Laboratories 250ug via SC injection every other day Reiapsing forms
Avo nex® (INFji-la) Biogen IDEC 30ug via IM injection weekly Relapsing forms First clinical episode and MRI consistent with MS
Copaxone® (glatiramer acetate for injection) Teva Neuroscience 20mg via SC injection daily RR MS
Rebif® (INF fi-la) SeronofPfizer 22ug or 44iig via SC injection three times weekly Relapsing forms
Novantrone® (mitoxantrone) Serono I2mg/m2 via intravenous infusion every three months (lifetime maximum of I40mg/m2) SPMSt PRMS and worsening RRMS
Multiple Sclerosis
j
COPAXONE
SINGLEUSE PRE-FILLED SYRINGES
COPAXONE8
(glatiramer acetate injection)
Contains 30 single-use PRE-FILLED Syringes and 33 Akohol Preps (Swabs)
STORAGE CONDITIONS:
KEEP REFRIGERATED (36°-46°F/ 2°-8°C) AND PROTECTED FROM UGHT
only
■ . • r •.
Ui NUM Hm. SU1SW WSU» iMWi OUtil. M20M7. MMOM
m Vm4 t.r TtVA HhhikwIU Mi/WM Ud. Af* iitu hrafl UvxXjrtufM «or TI va dewwtww», mc. (na Ol» MO Ml»
FOR SUBCUTANEOUS INJECTION ONLY
Multiple Sclerosis
Modifying the disease course (FDA-approved)
Injectable medications
Oral medications
Infused medications
Avonex (interferon beta-1a)
Betaseron (interferon beta-1b)
Copaxone (glatiramer acetate)
Extavia (interferon beta-1b)
Glatopa (glatiramer acetate -generic equivalent of Copaxone 20 mg dose)
Plegridy (peginterferon beta 1a)
Rebif (interferon beta-1a)
Aubagio (teriflunomide) Gilenya (fingolimod)
Tecfidera (dimethyl fumarate)
Lemtrada (teriflunomide) Novantrone (mitoxantrone)
Tysabri (natalizumab)
Multiple Sclerosis
Treatment of symptoms
Education of patients is an importantfirst step. The second intervention should be to avoid drugs that cause symptoms such as fatigue, weakness, or confusion. Some symptoms are primary--from CNS inflammation and damage, others are secondary--social disruption, muscle deconditioning, and drug side effects.
Multiple Sclerosis
Treatment of symptoms
Fatigue. The most common complaint in multiple sclerosis is fatigue. Sleep problems, limitation of mobility and spasticity, pain, deconditioning, depression, infections, drugs, other medical disorders (anemia, hypothyroidism), pain, deconditioning, and depression cause “secondary fatigue” (Krupp andChristodoulou 2001).
---------------------1
Multiple Sclerosis
Exercise
Appropriate exercise program is very beneficiat for the patients with Multiple Sclerosis. Simple exercises such as normal walking, swimming, using exercise bike may be of considerable value to the patients. All patients should be strongly advised against overheating (saunas, hot tubs, sunbathing, etc.) to prevent declines in neurologic function. Exercising in a cool, well aerated environment is strongly encouraged.
---------------------1
Multiple Sclerosis
• Multiple Sclerosis Society recommends the low fat, low cholesterol diet adopted by American Heart Association.
• Balanced diet is important in patients with MS.
• Some patients with medullary lesions and difficulty swallowing may require feeding tubes to prevent aspiration and resulting pneumonia.
---------------------1
Multiple Sclerosis
• The risk of exacerbation(s) during pregnancy itself is reduced due to increased immune tolerance.
• There is an increased risk of exacerbation(s) in the first several month postpartum due to return to normal "pre pregnancy" immune tolerance.
• According to numerous studies, overall long term disability does not appear to be changed by pregnancy.
• Female patients in childbearing age need to be aware of problems related to infant or child care due to potential disease-related disability.
• All of these issues should be addressed before the patient reaches her decision about pregnancy and motherhood.
Growth in
1970
MS Scientific îs and Patents
Sources: Mediine. Embase. World Patent Index
Noi strategii de tratament
j http://mrdlclne.nature.com
rf
100/106
ENCEFALOMIELITA ACUTĂ DISEMINATĂ
Definiţie. Encefalită sau mielită monofazică cu debut brutal determinată de leziunile predominante în substanţa albă.
Etiologie. Virus filtrant. A fost descrisă după vaccinare antirabică şi antivariolică (encefalomielită postvaccinală).
Morfopatologie. Demielinizare difuză cu infiltrări limfocitare perivasculare.
Manifestări generale:
• Febră •Letargie sau stare
•Crize comiţiale. comatoasă.
•Redoare occipitală. •Cefalee, delir
ENCEFALOMIELITA ACUTĂ DISEMINATĂ
Semne clinice. Leziune în focar:
•Tetraplegie flască. •Hemiplegie.
•Monopareză. •ROT exagerate în
•Tulburări variabile continuare
ale sensibilităţii. •Semne cerebeloase.
•Paralizii oculare. •Tulburări sfincteriene
Evoluţie. Mortalitatea este de 20% şi 1/2 din
supravieţuitori rămân cu deficite reziduale.
Investigaţii suplimentare
LCR: sindrom meningitic (proteine 0,5-1,0 g/l,
hiperlimfocitoză)
RMN: afectare difuză a substanţei albe. Tratament. Glucocorticoizi în doze forte.
Antiepileptice. Antiedemice.
SCLEROZA LATERALĂ AMIOTROFICĂ
(BOALA LUI CHARCOT, BOALA NEURONULUI
MOTOR)
Epidemiologie. Apare în jurul vârstei de 40-55 ani mai frecvent la bărbaţi.
•Leziiuni structurale. •Infecţii.
•Intoxicaţii, agenţi fizici. •Mecanisme imunologice •Paraneoplazie •Tulburări metabolice
•Tulburări biochimice ereditare Morfopatologie. Pierdere progresivă de motoneuroni. Celulele lezate diminuă în volum cu o acumulare excesivă de lipofuscină. Dispariţia axonilor lungi şi a tecii lor de mielină. Glioză fibrilară.
SCLEROZA LATERALĂ AMIOTROFICĂ
Simptomatologie clinică.
• sindromul de neuron motor periferic
- debut la musculatura extremităţii distale a membrelor superioare cu evoluţie ascendentă la braţ şi antebraţ cu adâncirea spaţiilor interosoase, aplatizarea reliefului tenar şi hipotenar («mână simiană»)
- lezarea nucleilor motori ai nervilor cranieni XII, XI, X, IX cu atrofie bilaterală a limbii, vălului palatin, faringelui şi laringelui; tulburări de masticaţie, fonaţie, deglutiţie
- prezenţa fasciculaţiilor şi lipsa tulburărilor de sensibilitate
SCLEROZA LATERALĂ AMIOTROFICĂ
Simptomatologie clinică.
• sindromul de neuron motor central
- reflexe osteotendinoase vii, exagerate în teritoriile cu atrofii musculare
- hipertonie musculară spastică
- semnul lui Babinski
- semnul palmomentonier Marinescu-Radovici
- fibrilaţii şi fasciculaţii în mâini şi picioare, precum şi în extremitatea cefalică
- reducerea numărului şi creşterea amplitudinii şi duratei PUM
- excitabilitate electrică normală a fibrelor nervilor senzitivi periferici
- creşterea timpului central de conducere motorie
SCLEROZA LATERALĂ AMIOTROFICĂ
Simptomatologie imagistică.
• RMN (ţintită reieşind din manifestările clinice):
- relevă o implicare extensivă a tractului corticospinal cu lezarea substanţei albe la nivel de scoarţă, capsula internă, trunchi cerebral şi măduvă. Evoluţie negativă cu sfârşit letal în decurs de 3-5 ani de la debutul maladiei.
Tratament eficient nu există. Se fac încercări de:
- Imunoterapie - Vitaminoterapie şi terapie
- Modificatori ai împotriva radicalilor liberi
transmiterei glutaminergice
- Miscellaneous (chelating agents, Theyrotropin releasing hormone, Levodopa, Amantadine, Guanidine, Naloxone, Cytosine arabinoside, etc.)
Scleroză Laterală Amiotrofică:
imagine RMN Tomografie cu emisie de:
T2-ponderată pozitroni (PET) fotoni (SPET)
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Gherman D.G. (sub redacţia) CURS DE NEUROLOGIE, «Ştiinţa», Chişinău, 1993
2. Popa C. NEUROLOGIE, Editura Naţional, Bucureşti, 1997
3. Cezar Ionel. COMPENDIUM DE NEUROLOGIE, Editura 100+1 Gramar, Bucureşti, 1997
4. Câmpeanu E. et al. NEUROLOGIE CLINICĂ, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1980
5. rycee E.M. u dp. HEPBHblE EORE3HM, MocKBa, «MeA^MHa», 1988
6. nynamoe A.M., HuKutyopoe A.C.HEBPO^OrMR, «Maopu$», flywaH6e, 1990
7. Muxeee B.B., MenbHunyK n.B. HEPBHblE EORE3HM, MocKBa, «MeA^MHa», 1981
8. CaMyanbc M. (nod ped.). HEBPOROrMR (nepeeod c aHen.}, MocKBa, «npaKTUKa», 1997
9. Poeck K. NEUROLOGIE (Lehrbuch), Springer-Verlag,
Berlin, 1994
