12C MYASTHENIA GRAVIS

TOATE PRELEGERILE
EXAMEN
ORAR PRELEGERI
PLAN SEMINARE
FIȘĂ DE OBSERVAȚIE
DEXTERITĂȚI MANUALE
RECOMANDĂRI METODICE

Prof. Mihail losif GAVRILI

COMPLICAŢIILE NEUROLOGICE IN BOLILE

ONCOLOGICE.

^mr

Sindroamele neurologiceparaneoplazice.

STRATEGIA TERAPEUTICĂ ÎN

ONCOLOGIE

♦diagnosticul de malignitate

♦ EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ (stadializare, grading, status de performanţă)

♦ DECIZIA TERAPEUUTICĂ - SECVENŢIALIZARE

♦ FOLLOW-UP

MECANISMELE COMPLICAŢIILOR

NEUROLOGICE ALE NEOPLAZIEI

A. INVAZIE DIRECTĂ PRIMARĂ N B. METASTAZARE | 1 II . > * r WA. V \ £

C. COMPLICAŢII NON-METASTATICE 1 # 1 x * * /f' W '£

- encefalopatii metabolice 1 >/,

- infecţii oportuniste 1 V "tâtmjk' l s. I Ss^P ! #

- boli cerebrovasculare £ * • •

- complicaţii ale terapiei J I t. J? F / «i ^ • 1 * ;' . 'X • i-/ * * |

- sindroame paraneoplazice 1 # •- ir » • 1 1 /

SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE

(syn = acelaşi, dromos = cale, para = alături)

DEFINIŢIE

Reprezintă un grup de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii canceroase şi nu se datorează acţiunii mecanice a tumorii primare, a adenopatiilor sau a metastazelor.

Celula canceroasă

Pot afecta orice parte componentă a sistemului nervos.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

Sunt rare si se manifestă < 1%

din pacienţii cu cancer, cu toate că datele epidemiologice convingătoare lipsesc.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

În 60% cazuri preced diagnosticul de cancer primar.

Neurology

Chick

De ce sunt importante sindroamele

r - -F Y 1

paraneopiazice?i_sEpj_SEpj

• pot reprezenta o

manifestare precoce a unui cancer, identificarea lor permiţând diagnosticul tumorii maligne într-un stadiu incipient şi posibilitatea aplicării unui tratament eficient;

Neurolog)'-

Clinical Practice

The Agony of Chronic Headache

De ce sunt importante sindroamele

r - -F Y 1

paraneoplazice?jsE_pjsEP;

• pot evolua în paralel cu tumora canceroasă, iar tratamentul eficace al cancerului duce la dispariţia —simptomelor paraneoplazice;

De ce sunt importante sindroamele paraneoplazice?

• pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau pentru a detecta din timp recidiva tumorii;

Neurolog)'

Clinical

’tecicdl

Genetic Scrccning

wF' ' * __A

De ce sunt importante sindroamele paraneoplazice?

Neurology mJIGESE®?.

Rv* Thingt: NaurotoKtdty

• pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer, contribuind la întârzierea tratamentului şi pot reprezenta o problemă clinică semnificativă, chiar letală.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

SINDROAMELE GANGLIONILOR RĂDĂCINILOR MEDULARE POSTERIOARE

Neuronopatia senzitivă paraneoplazică

IMPLICĂRI DE NIVELURI MULTIPLE

Encefalomielitaa, neuronopatia senzitivă, disfuncţia autonomă

SINDROAMELE NERVILOR PERIFERICI

Neuropatia senzitivo-motorie periferică subacută si cronică Vasculita nervoasă si musculară

Neuropatia asociată cu gamopatiile malignizante monoclonale Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică Neuropatia autonomă (vegetativă)

aInclude encefalita corticală, limbică si de trunchi cerebral, disfuncţia cerebeloasă, mielita.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

MECANISM AUTOIMUN:

există antigenicitate similară a tumorii cu diferite structuri nervoase, răspunsul imun fiind direcţionat atăt împotriva tumorii cât si a

structurilor nervoase.

ANTICORPI PARANEOPLAZICI ANTINEURONALI, SINDROAMELE

ASOCIATE SI NEOPLAZIILE

ANTICORPUL SINDROMUL CANCERUL ASOCIAT

EMP (inclusiv corticală, limbică, de

Anti-Hu (ANNA-1) trunchi cerebral, disfuncţia cerebeloasă, mielita), NPS, disfuncţia autonomă (vegetativă) CPCM, alte tumori neuroendocrine

Anti-Yo (PCA-1) DCP Cancerul ovarian si alte cancere ginecologice, cancerul de sân

Anti-Ri (ANNA-2) DCP, encefalita de trunchi cerebral, opsoclonus-mioclonus Mamar, ginecologic, CPCM

Anti-Tr DCP Boala Hodgkin's

Anti-Zic DCP, encefalomielita CPCM si alte tumori r neuroendocrine

Anti-CV2/CRMP5 EMP, DCP, coreea, neuropatia periferică, uveita CPCM, timomul, altele

Notă: EMP, encefalomielită paraneoplazică; DCP, degenerescenţă cerebeloasă paraneoplazică; NPS, neuronopatie paraneoplazică senzitivă; CPCM, cancer pulmonar cu celule mici.

ANTICORPI PARANEOPLAZICI ANTINEURONALI, SINDROAMELE

ASOCIATE SI NEOPLAZIILE

ANTICORPUL SINDROMUL CANCERUL ASOCIAT

Proteinele Anti-Maa Encefalita limbică, hypotalamică, de trunchi cerebral (mai rar DCP) Tumorile testiculare cu celule germinative, cancerul pulmonar, alte tumori solide

Subunităţile Anti- NR1/NR2 ale receptorilor NMDA Encefalita cu simptome psihiatrice proeminente, accese epileptice, hipoventilaţie Teratomul ovarian

Anti-amfifizina Sindromul persoanei rigide, EMP Mamar, CPCM

|Anti-VGCCb ||sMLE, DCP CPCM, limfomul

|Anti-AChRb |mg Timomul

aPacienţii cu anticorpi Ma2 sunt de obicei bărbaţi cu cancer testicular. Pacienţii cu anticorpi adiţionali împotriva proteinelor Ma sunt bărbaţi sau femei cu tumori solide variate. bAceşti anticorpi pot apărea în asociere sau fără asociere de cancer.

Notă: EMP, encefalomielită paraneoplazică; DCP, degenerescenţă cerebeloasă paraneoplazică; NPS, neuronopatie paraneoplazică senzitivă; SMLE, sindromul miastenic Lambert-Eaton; MG, miastenia gravis; VGCC, voltage-gated calcium channel = anti-canale de calciu; AchR, receptor de

acetilcolină; CPCM, cancer pulmonar cu celule mici; NMDA, W-methyl-D-aspartat.

ANTICORPI PARANEOPLAZICI ANTINEURONALI, SINDROAMELE

ASOCIATE SI NEOPLAZIILE

ANTICORPUL SINDROMUL CANCERUL ASOCIAT

Anti-VGKCb Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică (neuromiotonia), encefalita limbică Timomul, CPCM, altele

Anti-recoverin Retinopatia asociată de cancer (CAR) CPCM si altele r

Anti-celule bipolare ale retinei Retinopatia asociată de melanom (MAR) Melanomul

bAcesti anticorpi pot apărea în asociere sau fără asociere de cancer.

Notă: VGKC, voltage-gated potassium channel = anti-canale de kaliu; ; CPCM, cancer pulmonar cu celule mici.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

• Hu, Ri, Yo - iniţialele primilor pacienţi la care s-au descris aceste sindroame

• ANNA - anti-neuronal-nuclear-antibody

• APCA - anti-Purkinje-cell-antibody

• PCA - Purkinje-cell-antibody

• VGCC - voltage gated calcium channels

• Anti-CV2/CRMP5 - against the collapsin response mediator protein (CRMP5)

• etc.

Anticorpi

în sindroame neurologice paraneoplazice

Antocrpi Hu direcţionaţi împotriva neuronilor granulari si Purkinje.

• Sunt anticorpii cei mai frecvent detectati în sindroamele r paraneoplazice ..vWLinl2 ţLifî ' * âwAVyji a • • » »• 9 I.M 1*** mr a- • • A j • « * V ™ • # 9 4 # • f • v A •* < m t y ^ Purkinje cell> * \ # # .»i 1 x #*

* Sindromul neurologic: Degenerescenta cerebeloasă, encefalomielita, neuronopatia senzitivă •A! ♦' | * ' 4 ‘|| V ^ ^^ 3b * % . - • •' STr a ^ ■ * r- | Ş ™ ^ , • #* • i* Vvhite matter

• Tumoarea asociată: Cancerul pulmonar cu celule mici şi neuroblastomul , ’"lV Jm * • ^ L! A S w * ii JV *.? . .. * A* F » f 4#l;| # i i1A ** • A w abliY^.v ai k AP * _ • ,ay tfifl > v** * ■ * >£*>’ U i « ^ 1 fi ’ 'l * • 1^9 \ i i t|B*\ |^(L ' 1ŢY' * r. Molecular layer

\ *« i V, Pi Al* * . • ©A. R. Karim

Anticorpi

în sindroame neurologice paraneoplazice

Anticorpi Yo (PCA-1)

< Purkinje cell

• Anticorpii Yo (numiţi si anticorpi anti celule Purkinje tip 1 (PCA-1)) în reacţie cu ţesut cerebelos

f f

de primat cu un inel granular în jurul citoplasmei celulelor Purkinje.

Anticorpi

în sindroame neurologice paraneoplazice

CV2/CRMP5 este o proteină 66 kDa detectată în citoplasmă oligodendrocitelor din substanţa albă.

• Iniţial acest anticorp a fost numit CV2, actualmente - CRMP5 după proteina sa antigenică (collapsing response mediator protein 5).

• Sindroamele neurologice:

encefalomielita/neuronopatia

senzitivă White matter

* 'V *

• Tumorile asociate: Timomul, cancerul pulmonar cu celule mici.

Granular layer

©AR Karim

Anticorpi

în sindroame neurologice paraneoplazice

Anticorpi amfifizină

• Amfifizina poate coexista cu Hu, CV2 sau PCA-2.

• Manifestări clinice:

sindromul persoanei rigide (5%), encefalomielita. •

• Tumorile asociate: Cancerul pulmonar cu celule mici si cancerul de sân.

Anticorpi

în sindroame neurologice paraneoplazice

Cerebel de primat: Anti-Tr IgG colorează citoplasmă şi

dendritele celulelor Purkinje.

Tumoarea asociată: maladia Hodgkin's. [sbJs_EpjSindromul neurologic: Degenerescenţa cerebeloasă.

Molecular layer

Purfcinje cell>

‘7

©A. R

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

Trebuie făcută diferenţa între anticorpii cu valoare diagnostică care pot apărea în sindroame ce pot fi de etiologie paraneoplazică (anti-VGCC; anti-AchR), cu anticorpii markeri ai etiologiei paraneoplazice (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-

Ma, anti-Recoverina etc).

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

În cazul sindroamelor paraneoplazice, tumorile asociate exprimă în mod ectopic proteine neuronale, ceea ce declanşează răspunsul imun împotriva unor proteine constituţionale de la nivel neuronal, de la nivelul globului ocular sau a

testiculului.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

În afara agresiei cu autoanticorpi (imunitatea umorală), sistemul nervos este atacat si de celulele T

CD4+ si CD8+ (imunitatea celulară) , provocând activizarea microgliei, glioză, si pierdere neuronală de diverse proporţii.

Neuromuscular

Dendritic z cdls

Plasma

cell '

Neuron

Blood-brain

barrier

Antibodies

Basement . ' Plasma

mtmbran» Astrocytts «||

Anticorpi împotriva subunităţilor NR1/NR2 ale receptorilor NMDA la un pacient cu encefalită paraneoplazică şi teratom

ovarian

Reacţia anticorpilor împotriva neuronilor hipocampului; culoarea verde intensă marcată imun este datorată concentraţiei de anticorpi împotriva subunităţilor NR1/NR2 ale receptorilor NMDA.

Secţiune de girus dinţat al hipocampului de şobolan marcat imun (coloraţie brună) cu anticorpi colectaţi de la pacient. Reactivitatea predomină în stratul molecular, bogat în extremităţi dendritice.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

Doar pentru patru clase de anticorpi a fost demonstrat rolul direct în apariţia sindroamelor neurologice paraneoplazice:

(1) împotriva tipului P/Q anti-canale de calciu (VGCC) la pacienţii cu sindromul miastenic Lambert- Eaton;

(2) împotriva AchR la pacienţii cu MG;

(3) împotriva VGKC la unii pacienţi cu hiperexcitabilitate nervoasă periferică (neuromiotonie);

(4) împotriva receptorilor ganglionari de acetilcolină la unii pacienţi cu neuropatie autonomă (vegetativă).

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS

PATOGENIE

Pentru celelalte SNP, cauza rămâne încă obscură. Printre ele se numără, si o serie de neuropatii care se instalează în stadiile terminale de cancer, o serie de neuropatii asociate de discrazia celulelor plasmatice sau în limfoame fără de infiltrate inflamatorii sau depozitări de imunoglobulină, crioglobulină sau amiloidă.

Strategia metodologică: SINDROAME

NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE

SNP cu implicare a sistemului nervos central şi a ganglionilor rădăcinilor medulare posterioare:

(1) Examenul clinic,

(2) Examenul imagistic,

(3) Examenul LCR.

LCR conţine o pleiocitoză medie-moderată (<200 celule mononucleare, predominant limfocite), în asociere cu creşterea conţinutului de proteine, creşterea sintezei intratecale de IgG şi o varietate de prezentare de benzi oligoclonale.

Secvenţă RMN FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery) a unui pacient cu encefalită limbică si anticorpi împotriva

canelelor de potasiu

Hiperintensitate anormală a porţiunii mediale a lobilor temporali.

Scleroza Multiplă: electroforeza LCR în benzi

oligoclonale

Strategia metodologică: SINDROAME

NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE

SNP cu implicare a nervilor si muşchilor:

(1) Examenul clinic,

(2) Examenul electrofiziologic,

(3) Examenul morfologic.

În neuropatiile periferice, anticorpii antineuronali cu valoare de diagnostică o au doar anti-CV2/CRMP5 si anti-Hu.

SYNDROAME NEUROLOGICE

PARANEOPLAZICE

SPECIFICE

SYINDROAMELE NEUROLOGICE PRANEOPLAZICE SI NON-PARANEOPLAZICE 9

ASOCIATE CU PREZENTĂ DE ANTICORPIa 9

ANTICORPII

SINDROMUL

FRECVENŢI 9 RARI NON-PARANEOPLAZICI

Ma2, Hu, CV2/CRMP5,

Encefalita limbică anti-NR1/NR2 ai receptorilor NMDA Tr, VGKC VGKC

Degenerescenţa cerebeloasă Yo, Tr, P/Q VGCC, Hu, Zic, Ri, CV2/CRMP5, Ma1-2 mGluR1, MAG Gliadin, GAD

Encefalita hipotalamică, de trunchi cerebral Ma2,Hu CV2/CRMP5

aAnticorpii au fost validaţi în mai mult de un singur laborator si/sau secvenţa proteică a antigenului ţintă este cunoscută.

bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.

Notă: Cursivul indică faptul că testarea comercială a acestor anticorpi nu este posibilă. PNH, hiperexcitabilitate nervoasă periferică; CAR, retinopatia asociată de cancer; MAR, retinopatia asociată de melanom; PNR, fotoreceptor specific nuclear; MGUS, gamopatie monoclonală cu semnificaţie neclară; VGKC, canale de kaliu; GAD, decarboxilază de acid glutamic; AChR, receptor de acetilcolină; LEMS, sindrom miastenic Lambert-Eaton; VGCC, canale de calciu; MAG, glicoproteină asociată cu mielină; NMDA, N-methyl-D-aspartat.

SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE SI NON-PARANEOPLAZICE 9 ASOCIATE CU PREZENTĂ DE ANTICORPIa 9

ANTICORPII

SINDROMUL

FRECVENŢI RARI NON-PARANEOPLAZICI

Encefalomielita Hu, Zic CV2/CRMP5, Ri, amfifizina

Coreea CV2/CRMP5

Opsoclonus- mioclonus Ri Hu, Ma2, Yo,

Sindromul „stiff-man" Amfifizina Gephyrin, Ri GAD

HNP (neuromyotonia) VGKC

aAnticorpii au fost validaţi în mai mult de un singur laborator si/sau secvenţa proteică a antigenului ţintă este cunoscută.

bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.

SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE SI NON-PARANEOPLAZICE

ASOCIATE CU PREZENTĂ DE ANTICORPI3

ANTICORPII

ciMnoniv/ii ii i

SINDROMUL FRECVENŢI RARI NON-PARANEOPLAZICI

Myasthenia gravis AChR AChR, MuSK

SMLE P/Q-type VGCC MysB P/Q-type VGCC

Neuronopatia senzitivă Hu

Neuropatia axonală sensorie-motorie Hu, CV2/CRMP5 Gamopatia monoclonală (proteina M)b

Neuropatia CV2/CRMP5,

autonomă Hu AChR AChR ganglionic

(vegetativă) ganglionic

aAnticorpii au fost validaţi în mai mult de un singur laborator si/sau secvenţa proteică a antigenului ţintă este cunoscută.

bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.

SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE SI NON-PARANEOPLAZICE 9 ASOCIATE CU PREZENTĂ DE ANTICORPIa 9

ANTICORPII

SINDROMUL

FRECVENŢI RARI NON-PARANEOPLAZICI

Neuropatie demielinizantă predominant sensorie MAG, anticorpi gangliozidici: frecvent prezenţi în macro-globulinemia Waldenstrom's MAG, anticorpi gangliozidici, frecvent prezenţi în MGUS

Retinopatie paraneoplazică Recoverină (CAR), anticorpi împotriva celulelor bipolare (MAR), anti-enolază Tubby-like protein 1, PNR Anti-enolază

aAnticorpii au fost validaţi în mai mult de un singur laborator si/sau secvenţa proteică a antigenului ţintă este cunoscută.

bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

Termenul encephalomielită cuprinde un proces inflamator cu implicare multifocală a sistemului nervos, inclusiv a emisferelor, trucnhiului cerebral, cerebelului şi a măduvei spinării. Este frecvent asociată cu disfuncţia ganglionilor rădăcinilor dorsale ale măduvei spinării şi a

sistemului nervos vegetativ.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

(1) encefalita corticală, care se poate prezenta sub formă de "epilepsia partialis continua";

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

(2) Encefalita limbicâ, se manifestă prin confuzie, depresie, agitaţie, anxietate, deficit sever de memorie de scurtă durată, accese epileptice parţiale complexe si demenţă; examenul RMN demonstrează anormalitaţi

t f /

unilaterale sau bilaterale de lob temporal, detectate mai cu siguranţă în regim T2 ponderat si FLAIR si care ocazional captează gadolinium.

Cazul unui pacient de 50 ani cu limfom primar al sistemului nervos central

Cornul lui Ammon nu se prezintă atrofiat (A). Amplificare de putere mică (B): pierdere celulară difuză, confirmată prin amplificare mare (C, D). Nu a fost depistată careva inflamaţie intratisulară sau perivasculară. (Imagine din colecţia Profesorului M Klimpfinger, Institutul de Patologie, KFJ Hospital, Vienna).

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

(3) encefalita truncala, se manifestă prin dereglări de motilitate oculară (nistagmus, opsoclonus, pareză supranucleară sau nucleară), suferinţă de nervi cranieni, disartrie, disfagie şi disfuncţie vegetativă

suprasegmentară.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

(4) ataxie cerebeloasă cu dereglarea funcţiei mersului si

a extremităţilor.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

(5) mielita, care este caracterizată de semne de implicare a neuronului motor central şi periferic, mioclonus, rigiditate musculară şi spasme.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

(6) disfuncţia autonomă determinată de implicare a nevraxis-ului la niveluri multiple, inclusiv hipothalamusul, trunchiul cerebral şi nervii vegetativi.

Aritmia cardiacă, hipotensiunea posturală sau hipoventilaţia centrală sunt cauze frecvente de deces a bolnavilor cu encefalomielită paraneoplazică.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

Sunt de obicei asociate cu CPCM, dar au mai fost raportate şi multe alte cancere. Pacienţii cu CPCM si aceste sindroame de obicei prezintă anticorpi anti-Hu în

ser si LCR.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

Anticorpii anti-CV2/CRMP5 (against the collapsin response mediator protein) se întâlnesc mai puţin frecvent; unii din aceşti pacienţi pot manifesta coree sau uveită. Anticorpii împotriva proteinelor Ma sunt asociaţi cu encefalită limbică, hipotalamică şi de trunchi cerebral şi ocazional cu simptome cerebeloase; unii pacienţi dezvoltă hipersomnie, cataplexie şi hipokinezie severă.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

Anormalităţile RMN sunt frecvente, inclusiv cele descrise în encefalita limbică si un spectru variat de implicare a hipotalamusului, ganglionilor bazali sau a regiunilor superioare a trunchiului cerebral.

Secvenţele A si B reprezintă secvenţe RMN în regim FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) care demonstrează hiperintensităţi anormale în porţiunile mediale ale lobilor temporali, hipotalamus si porţiunea superioară a trunchiului cerebral. Secvenţa C reprezintă o secţiune după orhiectomie incubată cu un marcher specific (Oct4) pentru tumori cu celule germinale. Celulele pozitive (colorate în brun) corespund neoplasmului intratubular cu celule germinale.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

Anticorpii împotriva subunităţilor NR1/NR2 ai receptorilor NMDA (N-methyl-D-aspartat) se asociază cu encefalită severă (potenţial letală), dar tratabilă.

ENCEFALOMIELITA SI ENCEFALITA FOCALĂ

PARANEOPLAZICĂ

Pacienţii respectivi sunt femei de vârstă tânără care manifestă o combinaţie de simptome psihiatrice, accese epileptice, diskinezii, stupoare şi hipoventilaţie.

Secvenţă RM coronară FLAIR la o femeie cu „encefalită limbică" paraneoplazică asociată cu cancer pulmonar şi o pleiocitoză moderată, dar fără careva autoanticorpi. Sunt implicaţi hipocampul şi regiunile adiacente. Examenul morfologic al acestor sectoare a relevat o glioză cu infiltraţii inflamatorii minimale.

Tratament: encefalita

SI ENCEFALOMIELITA

PARANEOPLAZICĂ

• Răspund prost la tratament.

• Poate surveni o stabilizare a simptomelor sau o ameliorare neurologică parţială, mai ales atunci când malignitatea răspunde la tratamentul aplicat.

• Efectul plasmaferezei, IglV si a imunosupresiei nu a fost stabilit.

• Au demonstrat efect pozitiv la tratament antitumoral si imunosupresiv următorii pacienţi: (1) pacienţii cu encefalită asociată cu anti- Ma2 (de obicei pacienţii cu neoplasm testicular cu celule germinative) - 30%; (2) cazurile de encefalită asociate cu anticorpi împotriva subunităţilor NR1/NR2 (teratoame ovariene) si (3) cazurile de encefalite asociate cu anticorpi împotriva VGKC (unii pacienţi cu timom sau CPCM).

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Această maladie este frecvent precedată de vertij, oscilopsie, vedere înceţoşată sau diplopie, greţuri şi vome.

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Peste câteva zile sau săptămâni se asociază disartria, ataxia mersului şi a membrelor, câte o dată - disfagia.

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Examenul obiectiv constată nistagmus cu bătaia în jos, mai rar - opsoclonus-ul.

Pot să intervină disfunctia de

trunchi cerebral, dorsiflexia halucelui, o neuropatie moderată, dar de cele mai multe ori simptomele sunt doar cele cerebeloase.

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

În stadiile iniţiale

examenul RMN este normal; mai târziu, se constată o atrofie cerebeloasă.

Degenerescentă cerebeloasă parenchimatoasă. Examenul RMN constată o captare subtilă de gadolinium de către cortexul cerebelos.

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Maladia rezultă dintr-o degenerare extensivă a celulelor Purkinje cu implicare de diverse proporţii a altor neuroni ai cortexului cerebelos, nucleilor din profunzimea cerebelului şi a căilor spino-cerebeloase.

Cortical

atrophy

degeneratîon

Purkinje cell -lesions

Lesion of cerebellar cortex

Cerebellar atrophy

Paraneoplastlc and hypoxlc cerebellar syndromes

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Lungs (of a smoker)

Cancer

Neoplazia „responsabilă" este CPCM, cancerul de sân şi ovarian, limfomul Hodgkin's.

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Anticorpii din degenerescenţa cerebeloasă

paraneoplazică „pură":

(1) Anti-Yo (cancerul de sân si ginecologic);

(2) Anti-Tr (limfomul Hodgkin's).

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

Anticorpii împotriva tipului P/Q VGCC se detectează la unii pacienţi cu CPCM şi disfuncţie cerebeloasă; doar unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă SMLE.

O disfuncţie cerebeloasă de diversă expresie virtual poate însoţi orice sindrom paraneoplazic de nivel central sau periferic asociat cu orice tip de auto-

anticorpi.

Tratament:

DEGENERESCENTA CEREBELOASĂ

PARANEOPLAZICĂ

• Un număr limitat de cazuri de ameliorare neurologică au fost descrise după înlăturarea neoplasmului, plasmafereză, IglV, ciclofosfamidă, rituximab sau glucocorticoizi. •

• Totuşi, serii mari de pacienţi cu degenerescenţă cerebeloasă paraneoplazică asociată cu auto-anticorpi nu au dat dovadă de nici o ameliorare la orice tratament aplicat.

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

Opsoclonusul reprezintă mişcarea involuntară a ochilor în orice direcţie. Nu se remite la întuneric şi nici la închiderea ochilor şi poate apărea intermitent, sau in cazurile mai severe poate fi permanent.

Spontaneous nystagmus Retraction nystagmus

(bilateral dorsal midbrain lesion)

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

Opsoclonusul este deseori acompaniat de ataxia mersului şi mioclonusul membrelor, constituind aşa-numitul sindrom „dancing eyes - dancind feet" şi de encefalopatie.

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

La copii, cea mai frecvent asociată tumoră este neuroblastomul. La adulţi, sindromul se asociază frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sân sau cancerelor din sfera ginecologică (ovar, uter). Sunt menţionate în literatură şi cazuri singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom şi histiocitom fibros

malign.

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

Majoritatea pacienţilor cu CPCM subiacent nu au anticorpi antineuronali detectabili.

Un număr redus de pacienţi cu ataxie, opsoclonus şi alte dereglări de motilitate oculară dezvoltă anticorpi anti-Ri; în cazuri rare se pot instala rigiditatea musculară, disfuncţia autonomă şi demenţa. Neoplasmul cel mai frecvent implicat în sindroamele asociate cu anti-Ri

anticorpi este cancerul de sân.

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

În cazurile eşecului terapeutic al tumorii, sindromul opsoclonus-mioclonus paraneoplazic la adult frecvent evoluează în encefalopatie, comă şi deces.

Suplimentar tratamentului neoplasmului simptomele neurologice pot beneficia de imunoterapie (glucocorticoizi, plasmafareză şi/sau IgIV).

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

La cel puţin 50% din copii cu opsoclonus-mioclonus neoplasmul subiacent este neuroblastomul. Simptomele frecvente: hipotonia, ataxia, dereglările

comportamentale, iritabilitatea.

Mulţi pacienţi prezintă anticorpi împotriva antigenilor de pe suprafaţa neuronală identitatea cărora nu poate fi

clarificată.

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

Simptomele neurologice deseori se ameliorează odată cu tratamentul tumorii subiacente (inclusiv prin chimioterapie), cu glucocorticoizi, hormon adrenocorticotropic (ACTH), plasmafereză, IglV si rituximab. Tratamentul simptomatic al nistagmusului şi oscilopsiei include utilizarea medicamentelor anti-epileptice, a baclofenului sau a propranololului.

Mulţi pacienţi rămân cu retard psihomotor, dereglări

comportamentale si de somn.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE MEDULARE

• neuronopatie motorie subacută

• mielopatia acută necrotizantă

• disfuncţia neuronului motor central sau periferic sau ai ambilor, asemănător sclerozei laterale amiotrofice. Ar trebui să fie căutat limfomul la orice pacient cu sindrom de neuron motor în asociere cu proteina monoclonală detectată în ser sau LCR.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE MEDULARE

Mielita paraneoplazică se poate prezenta prin semne de suferinţă a neuronului motor central şi periferic, mioclonus segmentar şi rigiditate. Acest sindrom poate fi manifestarea de debut a unei encefalomielite şi poate fi asociat cu CPCM şi anticorpi anti-Hu, anti-CV2/CRMP5

sau anti-amfifizină în serul sanguin.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE MEDULARE

Mielopatia paraneoplazică se poate manifesta prin câteva sindroame cu spasme si redoare musculară.

Spectrul manifestărilor variază de la simptome de focar în una sau câteva extremităţi (sindromul extremităţilor stiff sau sindromul persoaneistiff) până la implicarea trunchiului cerebral (encefalomielita cu rigiditate) si care se pare că nu au aceiaşi patogenie.

SINDROMUL PARANEOPLAZIC AL PERSOANEI RIGIDE

(„STIFF-MAN")

Se caracterizează prin redoare musculară progresivă, rigiditate şi spasme dureroase provocate de stimuli auditivi, sensitivi sau emoţionali.

SINDROMUL PARANEOPLAZIC AL PERSOANEI RIGIDE

(„STIFF-MAN")

Rigiditatea implică în special porţiunea inferioară a trunchiului corpului si membrele inferioare, dar poate afecta si membrele superioare si muşchii

gâtului.

Simptomele se ameliorează în timpul somnului şi la aplicare de anestezie generală.

Cerebral cortex

Thalamocortical projections

Thalamus

Indirect

pathway

Putamen

Melanin

pigment

Nucleus

accumbens

Neuron

Direct pathway

Cerebral peduncle

Thalamus

Ventral lateral nucleus, ventral

T anterior nucleus

(thalamus)

Superior

colliculus

Red

nucleus

Basal ganglia

Putamen

Direct pathway

Neurotransmitters: GL: Glutamate ACh: Acetylcholine DA: Dopamine

Connections: Red: Excitatory Blue: Inhibitory

Green: Excitatory and

Funcţional organization (left, normal; right, Parkinson disease) inhibitory

SINDROMUL PARANEOPLAZIC AL PERSOANEI RIGIDE

(„STIFF-MAN")

Examenul electrofiziologic demonstrează o activitate

continuă a unităţii motorii.

Anticorpii asociaţi cu sindromul stiff-man vizează proteinele [decarboxilaza acidului glutamic (GAD), amfifizina] implicate în funcţionarea sinapselor inhibitorii care utilizează acidul y-aminobutiric (GABA) sau glicina în calitate de neurotransmiteri.

SINDROMUL PARANEOPLAZIC AL PERSOANEI RIGIDE

(„STIFF-MAN")

Sindromul paraneoplazic „stiff-man" cu anticorpi anti-amfifizină este frecvent cauzat de cancerul de sân.

Spre deosebire de ultimul, anticorpii anti-GAD pot să fie pozitivi la unii pacienţi cu cancer, dar mult mai frecvent se întâlnesc în sindroamele non-paraneoplazice.

COMT

receptor

Postsynaptic ending

• Beneficiul administrării de IgIV a fost demonstrat în cazul non-paraneoplazic.

• Tratamentul optimal prevede tratamentul tumorii subiacente, glucocorticoizi, precum si medicaţia simptomatică care facilitează transmiterea GABA-ergică (diazepam, baclofen, valproat de sodiu, tiagabine, vigabatrin).

Tratament:

SINDROMUL PARANEOPLAZIC

STIFF-MAN"

DOPAC (dihydroxyphenylacetic acid) -

Dopam ine reabsorption-------------

Dopamine release-------------------

Presynaptic terminal-----1

Phenylalanine Tyrosine L-Dopa+ Dopamine k \ y

♦ t t j

Phenylalanine Tyrosine Dopa . |(fv4c

hydroxylase hydroxy- decar-

lase boxylase lfJ^J|

Transport protein j

Dopamine veside-------'

Striata I dopaminergic synapse (schematic)

Speech therapy

3-0-methyldopamine (converted to homo-vanillicacid)

Occupatlonal therapy

> A

Physical therapy

____NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU

GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ

Se manifestă prin deficit senzorial care poate fi simetric sau asimetric, disestezii dureroase, radiculoalgii, reducerea

sau absenta refelexelor

osteo-tendinoase.

Ganglionic latency phase

Reactivation

Centripetal axonal transport

Spread via spinal dorsal root

Intraneuronal virus (spinal ganglion)

Group of vesicles on reddened base

____NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU

GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ

Toate felurile de sensibilitate si orice parte a corpului, inclusiv faţa si trunchiul, pot fi

implicate.

Pot interveni tulburări senzoriale gustative si auditive.

Afferent fibers from internai carotida.

Hypothalamic control center

Afferent

pathway

(thermo-

receptors)

qlionic sudoriparous fibers (T2/3-L2/3)

Postganglionic fibers (T8-L3)

____NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU

GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ

Recording

electrodes

Examenul electrofiziologic demonstrează absenta sau

reducerea amplitudinii răspunsului senzitiv cu viteze de conducere apropiate de cele normale.

Referenc Active —

Stimulation

site

Stimulating electrodes -

____NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU

GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ

—Procesul inflamator mediat imun afectează ganglionul rădăcinii medulare posterioare si cauzează pierderi neuronale, proliferarea celulelor satelite si degenerescenţa secundară a cordoanelor medulare posterioare.

Trunk

Thalamus.

Internai

capsule

MEDULLA

/)\ Arm

Post-central v cortex

Reticulothalamic pathway -

Principal sensory------

nucleus of V

Ventral posterolateral nucleus of thalamus

PONS

---Medial lemniscus

Nucleus of funiculus gracilis ^

Nucleus of---------

funiculus cuneatus

Nucleus of spinal tract V

-Spinothalamic tract

SPINAL CORD

- Spinothalamic tract

____NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU

GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ

Ganglionii rădăcinilor medulare posterioare, mai rar rădăcinile medulare anterioare, precum şi nervii periferici pot fi implicaţi în procesul patologic.

Tratament:

NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ

SENZORIALĂ

• Această maladie frecvent precedă sau se asociază cu encefalomielita si disfunctia autonomă având aceleaşi asocieri

# # f

imunologice şi oncologice, de ex. anticorpi anti-Hu şi CPCM.

• Abordul terapeutic vizează tratamentul eficient al neoplasmului.

• Glucocorticoizii opţional contribuie la stabilizarea sau îmbunătăţirea stautului neurologic.

• Beneficiul administrării de imunoglobuline sau al plazmaferezei nu a fost demonstrat.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Acest grup de maladii poate interveni oricând în evoluţia procesului neoplazic.

Neuropatiile care se manifestă în fazele tardive de evoluţie ale unui cancer sau limfom de obicei cauzează

un deficit sensoro-motoriu moderat pe motiv de

degenerare axonală neclară.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Aceste neuropatii frecvent sunt mascate de efectul concurent al neurotoxicităţii, chimioterapiei sau altor tratamente oncologice administrate.

Spre deosebire de acestea, neuropatiile care se dezvoltă în fazele timpurii ale neoplasmului frecvent progresează rapid, uneori au evoluţie remitent-remisivă iar studiile morfologice prezintă infiltraţii inflamatorii, pierderi

axonale si demielinizări.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

În cazul predominării procesului de demielinizare, administrarea de imunoglobuline sau glucosteroizi

poate salva situaţia.

Ocazional sunt detectaţi anticorpii anti-CV2/CRMP5; depistarea anticorpilor anti-Hu sugerează o ganglionită concurentă de rădăcini medulare posterioare.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Sindromul Guillain-Barre si plexita brahială au fost ocazional descrise la bolnavii cu limfom, cu toate că nu a fost clar demonstrată natura lor paraneoplazică.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Gamopatiile monoclonale maligne includ:

(1) Mielomul multiplu şi mielomul sclerotic asociaţi cu

proteine monoclonale IgG sau IgA;

(2) Macroglobulinemia Waldenstrom's, limfomul cu celule B şi leuchemia limfocitică cronică cu celule B

asociată cu proteine monoclonale IgM.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Gamopatiile maligne monoclonale

Aceste maladii pot cauza neuropatii prin mecanisme patogenice variate, inclusiv prin compresia rădăcinilor medulare si a plexurilor de metastaze pe vertebre sau pelvis, depozitări de amiloid în nervii periferici si prin

mecanisme paraneoplazice.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Gamopatiile maligne monoclonale

Varianta paraneoplazică are câteva manifestări

distinctive.

Aproximativ 1/2 din pacienţii cu mielom sclerotic dezvoltă o polineuropatie senzitivă-motorie cu predominarea deficitului motor, amintind neuropatia inflamatorie demielinizantă cronică.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Gamopatiile maligne monoclonale

Unii pacienţi dezvoltă elemente ale sindromului POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M

protein, skin changes).

Tratamentul plazmocitomului sau a leziunilor sclerotice de obicei ameliorează manifestările neuropatice, în timp ce neuropatia senzitivă-motorie sau senzitivă asociată cu mielom multiplu foarte rar se supune acţiunilor

terapeutice.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Gamopatiile maligne monoclonale

De la 5 până la 10% din pacienţii cu macroglobulinemie Waldenstrom's dezvoltă o neuropatie senzitivă-motorie simetrică distală cu implicare predominantă a fibrelor

sensitive groase.

Aceşti pacienţi pot avea în ser anticorpi IgM împotriva glicoproteinelor asociate cu mielină şi diverse

gangliozide.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Gamopatiile maligne monoclonale

Tratamentul macroglobulinemiei Waldenstrom's, alte măsuri terapeutice (plasmafereza, imunoglobulinele, clorambucilul, ciclofosfamida, fludarabina, rituximabul)

pot ameliora evoluţia neuropatiei.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Vasculită de nerv si muşchi

9 9

Neuropatie senzitivă-motorie dureroasă simetrică sau asimetrică distală cu o slăbiciune proximală de diferită

expresie.

Suferă predominant persoane vârstnice, se asociază cu creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor, creşterea

/ f 9

conţinutului de proteine în LCR.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Vasculită de nerv si muşchi

• CPCM si limfomul sunt neoplasmele subiacente.

• Studiul morofologic evidenţiază o degenerare axonală si

infiltraţii cu celule T a vaselor mici ale nervului

si muşchiului.

/ /

Adiministrarea de imunosupresante (glucocorticoizi şi ciclofosfamidă) frecvent ameliorează statutul neurologic.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică (neuromiotonia sau sindromul Isaacs'

Se caracterizează prin activitate spontană continuă a fibrelor musculare descendentă din nervii periferici.

Manifestările clinice includ crampe, contracţii musculare (fasciculaţii sau miochimie), redoare, relaxare musculară întârziată (pseudomiotonie) şi spasme carpo-

pedale spontane sau provocate.

PARANEOPLASTIC PERIPHERAL NEUROPATHIES

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică (neuromiotonia sau sindromul Isaacs'

Muşchii implicaţi se pot hipertrofia, unii pacienţi prezintă parestezii şi hiperhidroză.

Poate fi afectat şi sistemul nervos central, cu apariţia tulburărilor de personalitate, insomniei, psihozei cu idei iluzorii, halucinaţiilor şi disfuncţiei autonome.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică (neuromiotonia sau sindromul Isaacs'

Aceleaşi manifestări pot interveni şi în lipsa oricărui cancer; în cazurile paraneoplazice, este cauzată de timomul benign şi malign, CPCM.

Fenitoina, carbamazepina şi plasmafereza ameliorează

simptomatologia clinică.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică (neuromiotonia sau sindromul Isaacs'

Traseul electromiografic (EMG) atestă potenţiale de fibrilaţii, fasciculaţii; descărcări (miokimii) ale unităţilor motorii sub formă de dublete, triplete sau multiplete de

o frecvenţă sporită.

O patogenie imună este susţinută de prezenţa frecventă

a anticorpilor anti-VGKC.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Neuropatia paraneoplazică autonomă

De obicei se dezvoltă ca parte componentă a altor sindroame paraneoplazice aşa ca SMLE si

encefalomielita.

Mai rar se poate instala sub formă de neuropatie autonomă pură cu disfuncţie adrenergică sau colinergică la nivel pre- sau postganglionar.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Neuropatia paraneoplazică autonomă

Pacienţii pot dezvolta complicaţii cu risc vital major, aşa ca pareza gastrointestinală cu pseudoobstrucţie, disritmii cardiace şi hipotensiune posturală.

Alte simptome includ xerostomia, disfuncţia erectilă, anhidroza şi disfuncţia sfincteriană; reactivitatea

pupilară anormală.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Neuropatia paraneoplazică autonomă

Apariţia maladiei a fost descrisă în asociere cu mai multe tumori, inclusiv CPCM, cancerul de pancreas şi testicular, tumori carcionide si

limfom.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Neuropatia paraneoplazică autonomă

Deoarece encefalomielita paraneoplazică poate fi însoţită de neuropatie autonomă, în serul sanguin se pot detecta anticorpii onconeuronali

anti-Hu si anti-CV2/CRMP5.

NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE

Neuropatia paraneoplazică autonomă

În acest sindrom a fost descrisă prezenţa anticorpilor împotriva receptorilor ganglionari de acetilcolină, care se pot detecta si fără asociere

canceroasă.

MYASTHENIA GRAVIS

Joncţiune neuro-musculară normală J°ncţiune neum-muscu|ară

miastenică

SINDROMUL MIASTHENIC LAMBERT-EATON

Musde Normal J—AChR Release of ACh

AChRautoantibody LossofAChR

binding (ACh-effect

MC aiminished)

Neuromuscularsynapse-Pathogenesis

Este cauzat de autoanticorpi direcţionaţi împotriva tipului P/Q de canale de calciu ai terminaţiunilor nervoase

motorii, care pot fi depistaţi ~85% din pacienţi cu SMLE prin metoda de analiză radioimună.

SINDROMUL MIASTHENIC LAMBERT-EATON

La jumătate dintre pacienţii cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu celule mici în mai puţin de doi ani.

Amplitude reduction (decrement from 1 st to 5th stimulus)

Increase in amplitude (increment > 3.5 times higher than baseline)

Low-------------

starting amplitude

Repeated low-frequency stimulation (3 Hz, trapezius m., MG)

*ACh = acetylcholine

Repeated high-frequency stimulation Repetitive nerve stimulation (20 Hz, abductor digiti quinti m., LEMS)

SINDROMUL MIASTHENIC LAMBERT-EATON

Se recomandă ca toţi pacienţii să fie examinaţi prin tomografie computerizată toracică de înaltă rezoluţie, bronhoscopie atunci când este cazul şi, dacă tomografia nu arată modificări, prin PDG-

PET.

SINDROMUL MIASTHENIC LAMBERT-EATON

Tratamentul SNLE ia în consideraţie plasmafereza si imunosupresia, la fel ca si în MG.

Tratamentul simptomatic constă în administrarea de 3,4-diaminopiridină şi dacă se adaugă şi piridostigmină se poate

obţine un efect terapeutic adiţional.

POLIMIOZITĂ-DERMATOMIOZITĂ

Miopatiile inflamatorii reprezintă cel mai mare grup de afecţiuni dobândite şi potenţial tratabile

ai muşchilor scheletici.

Clasificarea lor include: polimiozita (PM), dermatomiozita (DM), miozita cu incluziuni

corpusculare (IBM).

POLIMIOZITĂ-DERMATOMIOZITĂ

Incidenţa neoplasmelor subiacente este

semnificativ mare în DM si mult mai mică în PM

sau IBM.

POLIMIOZITĂ-DERMATOMIOZITĂ

Cele mai frecvente neoplasme asociate cu DM sunt cancerul ovarian, cancerul de sân, melanomul, cancerul de colon si limfomul non-

Hodgkin.

MIOPATIA ACUTĂ NECROTIZANTĂ

Este crescut conţinutul de enzime musculare

serice, biopsia musculară demonstrează o

necroză extensivă cu absentă inflamatiei sau ea

fiind minimal exprimată, uneori - cu depozitare

de complement.

MIOPATIA ACUTĂ NECROTIZANTĂ

Maladia se instalează în calitate de sindrom paraneoplazic într-un şir de cancere, inclusiv CPCM, cancerul tractului gastrointestinal, cancerul de sân,

rinichi şi prostată, etc.

Glucocorticoizii sau tratamentul neoplasmului subiacent rareori contribuie la ameliorarea stării.

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Acest grup de maladii cuprinde implicarea retinei si, mai puţin frecvent, uvea si nervii optici.

OqQ

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Termenul retinopatia asociată cancerului este utilizat pentru a descrie disfuncţia paraneoplazică a conurilor si a celuleor cu bastonas caracterizată prin fotosensibilitate, scăderea progresivă a acuităţii vizuale si a vederii cromatice, scotoame centrale sau inelare, nictalopie si atenuarea răspunsurilor fotopic si scotopic la examenul prin electroretinografie (ERG).

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Cel mai frecvent cancer asociat este CPCM.

Retinopatia asociată cu melanom este prezentă la pacienţii cu metastaze cutanate de melanom.

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Pacienţii manifestă o nictalopie acută şi fotopsii de tipul licăririlor, pâlpâiturilor sau pulsaţiilor care frecvent conduc la scăderea progresivă a acuităţii vizuale.

Electroretinograma demonstrează reducerea

amplitudinii undelor b.

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Nevrita optică şi uveita paraneoplazică se întâlnesc foarte rar şi se pot dezvolta în asociere cu

encefalomielita.

Unii pacienţi cu uveită paraneoplazică manifestă

anticorpi anti- CV2/CRMP5.

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Există cazuri de retinopatie paraneoplazică asociate cu anticorpi serici direcţionaţi specific împotriva unei categorii de celule retiniene provocând degenerarea lor,

patogenia fiind clar autoimună.

SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE

Retinopatiile paraneoplazice de obicei prost reacţionează la tratament, cu toate că au fost descrise cazuri de ameliorare prin administrare de glucocorticoizi, plasmafereză si

imunoglobuline.

VPIŞISEORONET

fr ... •

Concerted Action on Paraneoplastic Neurological Syndromes

• În noiembrie 2002 Panelul European al neurologilor interesaţi în domeniul SNP a

instituit PNS EnronetworK finanţat de un grant al Uniunii Europene.

Criteriile de diagnostic ale sindroamelor

neurologice paraneoplazice

Sindrom neurologic paraneoplazic definit

1. Sindrom clasic si cancerul care s-a dezvoltat în decurs de 5 ani de la diagnosticarea sindromului neurologic.

2. Sindrom non-clasic care s-a rezolvat sau s-a ameliorat după tratamentul cancerului fără imunoterapie concomitentă si imposibilitatea sindromului de a se rezolva prin remisiune spontană.

3. Sindrom non-clasic cu anticorpi onconeuronali (bine sau prost cunoscuţi) si cancerul care s-a dezvoltat în decurs de 5 ani de la diagnosticarea sindromului neurologic.

4. Sindrom neurologic (clasic sau non-clasic) cu anticopri onconeuronali bine cunoscuţi (anti-Hu, Yo, CV2, Ma2 sau amfifizină) si lipsa cancerului.

Sindrom neurologic paraneoplazic posibil

1. Sindrom clasic, lipsa anticorpilor onconeuronali, lipsa cancerului dar cu un risc mare de a-l avea.

2. Sindrom neurologic (clasic sau non-clasic) cu anticorpi onconeuronali parţial cunoscuţi si lipsa cancerului.

3. Sindrom non-clasic, anticorpi onconeuronali si prezenţa cancerului în decursul a 2 ani de la stabilirea diagnosticului.

Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-1140.

SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE

CLASICE si NON-CLASICE

Diagrama diagnosticului sindromului

paraneoplazic

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

1. Pacienţii cu sindroame paraneoplazice prezintă de obicei simptome neurologice înainte de detecţia tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui să fie căutaţi seriat la pacienţii cu suspiciune de sindroame paraneoplazice. Anticorpii sunt importanţi pentru diagnosticul şi localizarea tumorii.

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

2. Sunt importante

investigaţiile radiologice pentru detecţia tumorii (ex: examinarea

----tomografică de înaltă

rezoluţie pentru cancerul pulmonar cu celule mici), dar acestea ar trebui urmate de *FDG-PET dacă nu se găseşte tumora.

ci?

* - Fluorodeoxyglucose (18f)

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

Pacienţii trebuie urmăriţi la intervale regulate, de exemplu la fiecare 6 luni pe o perioadă de până la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci când screening-ul iniţial a fost negativ.

A 64-year-old woman with paraneoplastic neurologic syndrome. Computed tomography and fludeoxyglucose F 18 used with positron emission tomography demonstrated hypermetabolic mediastinal lymphadenopathy (arrows), which was proven to be small cell carcinoma via biopsy.

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

4. Cea mai de succes abordare în vederea stabilizării sindromului paraneoplazic este detecţia şi tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta presupune colaborarea cu oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, în funcţie de tipul tumorii

asociate.

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

5. Terapia imunologică (steroizi, plasmafereză,

imunoglobuline administrate intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest în encefalomielita paraneoplazicâ, neuronopatia senzorială subacută şi degenerescenţa cerebeloasă paraneoplazicâ.

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

6. Copiii cu opsoclonus-mioclonus paraneoplazic (POM) pot răspunde bine la terapie imunologică; la adulţii cu POM însă, nu există dovezi clare ale eficienţei acestei terapii.

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

7. Terapia imunologică la pacienţii cu sindrom miastenic Lambert-Eaton sau hiperexcitabilitate nervoasă periferică paraneoplazică duce la ameliorarea simptomatologiei.

RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ

8. Toţi pacienţii cu sindroame paraneoplazice ar trebui să beneficieze de tratament simptomatic.

Neurologie

12C MYASTHENIA GRAVIS

Anul 4

TOȚI ANII